不久前揭曉的2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒給了免疫檢查點(PD-1和CTLA-4)的發(fā)現(xiàn)。這是自2015年美國前總統(tǒng)卡特宣布PD-1免疫療法治愈了他的黑色素瘤之后,PD-1第二次被鎂光燈聚焦。
和藝人的星途很像,如果說之前大火,PD-1還是青澀的“最具潛力”,那么此次再火它已經(jīng)成為資深的“最具實力”。相關(guān)資料顯示,美國FDA截至今年初批準上市的PD-1/PD-L1抗體藥物已達5種,包括知名的“O藥”“K藥”,以及羅氏的Tecentrip、輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio以及英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi。
據(jù)醫(yī)藥巨頭發(fā)布的財報顯示,“K藥”銷售額從2015年第一季度的0.8億美金增長為2018年第二季度16.67億美金,“O藥”則從2015年第一季度的0.7億美金增長到2018年第二季度的16.27億美金。PD-1免疫檢查點抑制劑的治療實力從銷售量可見一斑。
對付腫瘤細胞,人類似乎找對了路?!懊庖邫z查點抑制劑”這一治癌新戰(zhàn)術(shù),究竟是如何運轉(zhuǎn)的?人類是不是能夠就此終結(jié)腫瘤的發(fā)生呢?
免疫檢查點抑制 撕下腫瘤細胞的“羊皮”
此次諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的獲獎?wù)哂袃晌?,他們分別是來自美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森為教授,他首次發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細胞,去攻擊癌細胞,他還首次研發(fā)出了用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體;以及日本京都大學(xué)教授本庶佑,他首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細胞的誘導(dǎo)基因,其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)因子。
由于PD-1抗體藥物大獲成功,與其一起獲獎的CTLA-4顯得有些默默無聞,事實上CTLA-4抗體藥物早在2011年便被美國FDA批準,但截至目前獲批上市的也只有BMS(美國百時美施貴寶)的Ipilimumab一種藥物,其他臨床試驗中的藥物由于臨床表現(xiàn)不佳,還沒有獲批上市。
CTLA-4和PD-1,這兩個字母差別很大的名詞究竟有什么聯(lián)系?為什么會湊在一起獲獎?
“他們都是免疫檢查點?!鄙虾:Q蟠髮W(xué)特聘教授、比昂生物創(chuàng)始人楊光華說,將這個名詞拆分出“免疫”“檢查點”兩個詞來看,會更好理解?!懊庖摺闭f明存在于免疫反應(yīng)系統(tǒng)中,“檢查點”可以理解為交警設(shè)立的“檢查點”,體內(nèi)細胞會被免疫系統(tǒng)巡查,對上了“暗號”就認為是“自家人”,放行;對不上“暗號”,就識別為“壞蛋”,才會啟動機體免疫反應(yīng),T淋巴細胞對癌細胞發(fā)起“圍攻”,消滅它們。
可以理解為,PD-1或CTLA-4是機體進化出來防止淋巴細胞對“自我”進行殺戮,而只消滅“非我”。也正因為如此,很多免疫學(xué)專家將免疫的本質(zhì)認定為是“自我”和“非我”的識別。
問題來了,“檢查點”的機制被腫瘤細胞“軍團”獲悉?!澳[瘤細胞是一類非常狡猾的細胞,它們會使出渾身解數(shù)逃逸?!睏罟馊A說,在與免疫系統(tǒng)的較量中,經(jīng)過千萬年的進化,它們披上“偽善的羊皮”讓自己不被識別。
讓癌細胞顯得偽善的“羊皮”被稱為“配體”。例如,其中PD-1的配體是PDL-1,T細胞上的PD-1要來檢查癌細胞,癌細胞把PDL-1的小手伸出來,連連說“友軍友軍”,T細胞一驗證,就對它們睜一眼閉一眼了。
科學(xué)研究表明,PD-L1(PD-1配體)在腫瘤組織比正常組織表達明顯升高,并且在多數(shù)腫瘤細胞表面表達,包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌等,而降低PD-1的表達水平可提高患者的總體生存率。也就是說,腫瘤細胞讓自己的細胞表面大量表達能讓“檢查點”掃描后不示警的蛋白,顯出“友善”的面目,麻痹了T細胞。而上市的相關(guān)抗體藥物就是通過抑制T細胞的這個“檢查點”,讓它不被“友善的羊皮”蒙蔽,進而對腫瘤細胞實施攻擊。
抗癌之路拐了3道彎 干預(yù)越來越有效
“現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生率越來越高,另外一方面腫瘤長期生存的機會越來越多?!敝袊茖W(xué)院院士、細胞生物學(xué)家張學(xué)敏表示,隨著人們對腫瘤研究的深入,對癌癥的干預(yù)將越來越有效。
從放療、化療到靶向治療再到如今的免疫治療,是基于人們對腫瘤發(fā)生的機制的認識的變化?!按蠖鄶?shù)病人生病以后會問自己、也要問醫(yī)生:為什么會得腫瘤?這也是科學(xué)研究要回答的問題?!睆垖W(xué)敏解釋,腫瘤治療的階段大致分為3段:很早之前,人們認識到腫瘤長得特別快,是細胞增殖周期出了問題,因此化療藥物基于阻斷腫瘤細胞周期的生長路徑;后來又認識到腫瘤是基因突變的問題,因此發(fā)明了靶向藥,通過抑制基因表達控制腫瘤細胞,靶向藥品有很好的效果,但仍然不能解決腫瘤;后來發(fā)現(xiàn)腫瘤在免疫系統(tǒng)中能夠“逃逸”“遁走”“隱形”,免疫系統(tǒng)識別不了它們,人們就開始探究為什么識別不了呢?發(fā)現(xiàn)以PD-1為代表的免疫檢查點把T細胞識別的通路給阻斷了。然后,科學(xué)家就研發(fā)出有抑制作用的抗體對抗它,后來證明有效。
從3個不同階段可以看出,人們對腫瘤的認識觀發(fā)生了轉(zhuǎn)變:從最初的僅著眼于腫瘤細胞本身,割裂、孤立地看待腫瘤,到探索它與人體免疫系統(tǒng)的“斗爭”關(guān)系,認識關(guān)聯(lián)和環(huán)境的重要性,人們對腫瘤的認識更加系統(tǒng)和深入。
“但即使是免疫治療,也只有大約20%的晚期病人有機會獲得新生,獲得長期生存的可能。”張學(xué)敏說,所以對腫瘤認識還要深入,隨著科學(xué)研究對腫瘤的認識的越來越深入,人們還會不斷地發(fā)現(xiàn)新的治療手段,進而提高效率。
精準治療在探索 抗癌神藥仍需療法完善
正如張學(xué)敏所說,20%是目前免疫檢查點治療單藥對一般人群治療的有效率,因此醫(yī)學(xué)學(xué)者還在開展療效改善方面的大量工作,例如聯(lián)合免疫療法。
相關(guān)資料顯示,雙免疫阻斷模式于2011年及2017年被FDA批準分別用于惡性黑色素瘤以及腎細胞癌,這也預(yù)示著雙免疫阻斷已經(jīng)成為臨床上改善免疫檢查點治療療效的重要模式。
令人興奮的是CTLA-4與PD-1所控制的免疫細胞與腫瘤細胞的“戰(zhàn)斗”階段并不重疊,可以“雙管齊下”:CTLA-4單抗可以阻斷T細胞抑制信號,調(diào)節(jié)T細胞活化程度,促進T細胞進一步增殖,此環(huán)節(jié)主要發(fā)生于淋巴結(jié),作用于免疫效應(yīng)的早期。PD-1抑制劑可阻斷PD-1在T細胞與抗原遞呈細胞相互作用階段的抑制信號傳導(dǎo),促進活化T細胞的增殖。
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授陳麗昆在其相關(guān)研究中表示:“在這兩個步驟的關(guān)鍵點同時進行阻斷,有可能帶來意想不到的效果?!?/p>
“今年《新英格蘭雜志》已經(jīng)發(fā)表了多篇聯(lián)合策略的臨床研究均取得了顯著效果。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳表示,聯(lián)合免疫療法有望擴大從免疫療法中獲益患者的范圍,提高療效,與單一治療方案相比更能減少副作用。
此外,并不是所有的腫瘤患者都適用于某一種免疫療法?!坝形恼聢蟾媪顺M展病例,患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的治療后,腫瘤發(fā)生了非同尋常的快速進展?!鄙蛄毡硎荆鐒e哪些患者能夠獲益、哪些患者可能受損,需要有效的生物標志物。
“更好的生物標志物可以指導(dǎo)患者選擇合適的治療并預(yù)測療效?!鄙蛄照f,目前缺乏針對療效預(yù)測的生物標志物、針對不良反應(yīng)的預(yù)測性標志物、缺乏針對超進展疾病的預(yù)測性生物標志物。
可見,免疫檢查點抑制劑要達到“神藥”級別,還需要在實際治療中的療效預(yù)測、療法精進等一系列科學(xué)探索,才能實現(xiàn)對腫瘤患者實施最適合的精準治療。(張佳星)
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